如今，生物药物开发和制造的原理和方法已经非常成熟。但分子多样性的增加和对更高生产率的需求给工艺开发人员带来了新的挑战。这些挑战之一是如何更深入地了解差异来源并制定缓解策略。
本文分享了我们关于原材料差异如何成为工艺变化潜在来源的一些见解。重点在于层析填料。
加深工艺了解的推动因素
细胞培养基组分和填料特性对工艺经济性以及产品质量具有重要影响。
通过更深入的了解工艺并获得原材料见解，您可以最大程度地降低产率损失风险，减少冗长的批次检查和故障排除，甚至减少批次拒收，从而避免高额收益损失。对工艺开发进行小规模投资可以帮助最大限度地提高未来工艺的稳健性（图 1）。
图 1. 加深工艺了解的推动因素以及工艺变化来源概述。
层析填料差异：行业盲点？
在过去十年中，采用质量源于设计 (QbD) 方法进行生物制药工艺开发有助于确保患者安全性和药物疗效。QbD结合了关键质量属性(CQAs)的识别，并链接到关键工艺参数(CPP)和关键材料属性(CMA)。
层析填料属性有时被认为是可能影响 CQA 的关键原材料属性（图 1）。在保持下游层析工艺性能稳定上，这些属性也被认为是重要参数。但填料差异对工艺稳健性的影响仍然是行业盲点。
图 2. 一些工艺开发人员对工艺参数与填料差异之间相互作用的看法。
层析填料始终按照质量标准区间内生产。工艺开发人员负责调查固有差异是否在制造商给定的规格范围内，这对产率或生产率等工艺结果会产生影响（图 3）。文献中发表了一些示例。
图 3. 工艺参数和填料属性之间相互作用及其对工艺稳健性的影响图示。
日益重视对工艺的了解
作为填料供应商，我们与生物制药公司之间的工艺稳健性合作不断增多（图 4）。之所以进行这些合作，通常是因为需要了解填料差异对 CQA 或下游工艺性能指标的影响。
此外，在 2018 年与工艺开发人员的访谈中，我们发现九分之七的人已经注意到了填料属性对纯化性能的影响。总之，这表明业界越来越重视从层析填料差异方面加深对工艺的了解。
图 4. Cytiva 与生物制药公司之间工艺稳健性合作的趋势。
要求更高的分离受填料差异的影响更大
将填料差异作为工艺表征的一部分有助于最大程度地减轻对纯化性能的潜在影响。但并非所有工艺都需要进行这些研究。基于风险的方法适用于指导何时将填料差异作为表征研究的一部分。
填料配基密度被认为是最有可能影响工艺性能的填料属性。对于要求高的纯化工艺尤其如此。已发现填料差异更可能影响：
- 使用疏水层析 (HIC) 和多模式层析 (MMC) 技术的工艺（与离子交换层析 (IEX) 相比）
- 使用结合/洗脱模式的工艺（与流通模式相比）
如何应对填料差异挑战
需要在可能影响质量属性或工艺性能的任何其他参数的背景下看待填料差异。尽管与填料属性相比，工艺参数通常具有更高的影响风险，但了解这两者之间的相互作用是在生产规模下最大限度提高稳健性的关键。
在进行层析工艺开发和表征时，有几个主题需要考虑，例如：
- 利用和拓展平台知识—在降低风险的同时又提高速度的有效方法
- 采用基于风险的方法—帮助确定何时在工艺表征中包括填料差异是有益的
- 与填料供应商保持密切联系—参见 BPOG 白皮书 (1)
有关工艺表征的更多见解，请下载有关如何确保层析工艺稳健性的此白皮书。
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参考文献
- BPOG white paper: Patient-centric requirements for the supply of raw materials into biopharmaceutical manufacturing, BPOG, (2017)