快速发展的基因疗法领域前景令人振奋，有望解决以前未得到满足的医疗需求，并且已经开始彻底改变患者治疗。基因疗法能够创造针对某些癌症和其他罕见疾病的基因修复方法，因而近些年有数种创新基因疗法药物面世，如 Kymriah™、Luxturna™ 和 Zolgensma™。FDA 预计截至 2025 年将批准 10 至 20 种细胞和基因疗法产品，这一领域预计会显著增长。(1) 这一观点不仅得到了这些药物临床成功率的支持，而且得到了现有产品线的支持，其中包括基因疗法领域的近 700 项临床试验。这一试验数目几乎是数年前的两倍（2016 年为 400 项）（基于 Cytiva 的一项 2010 至 2019 年内部分析）。

基因疗法的一个关键组成部分是将病毒载体用于体内和先体外后体内基因转移，其用于约 70% 的处于试验中的细胞和基因疗法。(2) 生产这些基因递送载体（无论是用于携带治疗性基因至靶细胞还是用于启动细胞转导）依赖于专业技能和有效的规模扩大生产策略。

然而，基因疗法开发和生产的长期持久性一直是这个行业中的不确定性因素，使得大量制药公司以及桥接生产服务 (CDMO) 对再生疗法的市场增长毫无准备，进而导致病毒载体短缺，无法满足当今的需求。

寻求基因疗法的公司，甚至是想要与之合作的桥接生产服务，都必须找到一种方法来弥补病毒载体生产的差距。对许多公司来说，这意味着面对“自建 vs 外购”的决策。除非外购病毒载体会带来更大的复杂性和风险，权衡这一决策长期以来一直是生物制造领域的一部分。这就是为什么加快基于病毒载体的治疗的生产不仅需要您了解可用于解决病毒载体生产短缺的策略，还需要您了解如何选择最为经济高效的解决方案以推进下一代疗法的未来。

mAb 之外的世界：基因疗法生产的复杂性

单克隆抗体 (mAb) 在生物制药行业有着悠久的历史，开始时仅占总体生物疗法市场的一小部分，目前已发展到占市场的 50% 以上。(3) 然而，mAb 作为治疗药物的出现并不是一帆风顺。早期生产工作实现的滴度和纯化产量都比较低，使得 mAb 的商业生产成本高昂且效率低下。然而，随着时间的推移，关注重点最终从改进生产工艺转向提高生产率、稳健性和可放大性，从而加速了大规模商业供应。

病毒载体生产的现状与 mAb 的演进有几分相似，但存在重大差异。病毒载体是更大、更复杂的分子，除了典型的微生物污染问题外，在其生产环境中还需要严格控制核酸工作流程。病毒载体的生产通常也比大多数 mAb 更昂贵，因为需要更高的生物安全等级分类（大多数病毒载体的分类为 BSL-2，而传统 mAb 的分类为 BSL-1），这增加了生产和设施复杂性以及成本。此外，大多数病毒载体工艺还不是非常有效。起始产品滴度和总工艺回收率仍然很低，与 mAb 生产初期时的情况一样。

虽然行业确定了更高效的方法来尽量提高 mAb 的生产率、纯度、安全性和质量，但那些精通 mAb 生产的人可能对基因疗法生产没有足够的了解或经验。与传统 mAb 生产相比，基因疗法生产通常需要不同的技能组合，例如细胞处理和病毒处理。还需要在生物安全等级更高的环境中处理潜在感染性产品的经验和技能。

生产病毒载体的成本和复杂性及其所需的专业知识最终使得桥接生产服务行业在管理当前需求方面受到严重限制。通过桥接生产服务进行病毒载体生产时，延迟可能长达 18 个月以上，一系列调度、工艺效率、批量小和培训等问题使制药公司高达数百万美元的投资难以周转。没有时间等待的公司以及希望快速扩展或增加产能以缩短等待时间的桥接生产服务可以选择构建必要的生产能力，或者选择探索其他解决方案，以确保不间断供应临床产品，甚至是商业产品。

“自建 vs 外购”的业务案例

采用可放大性且经济高效的病毒载体生产工艺对于满足基因疗法需求至关重要。随着基因疗法在行业内的吸引力不断增加，更多桥接生产服务可能会为进入该市场的新客户提供必要的培训和设施空间。一些需要这些药物的公司可能有某种业务模式使其可等待合格桥接生产服务的生产档期，而其他公司则可能决定建立基础设施，将它们推向完全商业化，从而确保未来供应。决策取决于业务策略。您是希望通过收购提前退出还是希望与大型制药公司长期合作？您是要投资于内部生产能力还是要外包生产？

“自建 vs 外购”决策受许多因素影响。其中包括时间线、投资需求、生产能力需求、内部能力和技能、总体程序控制和知识产权 (IP) 保护。自建还是外包也取决于您的目标基因疗法细分市场。

在体内基因疗法中，携带基因的载体是注射到患者体内的最终产物，主要使用腺相关病毒 (AAV)，因此对这种病毒载体的需求尤其高。这个细分市场的规模也存在巨大差异，批量从 5 升到 2,000 升不等。可根据需要轻松扩大规模的病毒载体生产平台难以实现和维护。与先体外后体内的基因疗法（基因改造的细胞疗法）相比，体内基因疗法对病毒载体的需求量高得多。先体外后体内的基因疗法中，细胞取自患者，使用病毒载体（慢病毒和 γ 逆转录病毒）进行基因改造，然后回输到患者体内。在先体外后体内基因疗法这个细分市场中，产能需求不是很大，但由于缺乏可用的 cGMP 合规病毒载体，供应问题仍然存在。

从事体内基因疗法的大型公司如果拥有足够资源，可以选择内部化生产，以降低供应短缺风险，并保持核心技术和知识产权的所有权。然而，这个细分市场中有一些较小公司希望实现商业化定位但没有资源或资本来建设产能，或者从事可能不需要建设产能的先体外后体内疗法。这些较小的公司很可能需要或想要探索外包方案。不幸的是，对于打算将其治疗商业化的公司而言，等待桥接生产服务并不是一种可行或可持续的业务模式。

对大多数（如果不是全部）生物制品而言，快速上市至关重要。这在基因疗法细分市场非常重要，因为许多基因疗法符合孤儿药状态和/或快速审查认定状态，将药物开发时间从传统生物制品的 7 至 10 年缩短至 3 至 5 年，这甚至会进一步迫切需要缩短生产时间。

可行的替代方法

针对病毒载体的独特生产和业务需求定制的完全集成、灵活且适应性强的模块化设施已成为解决病毒载体生产短缺的另一种方案。这项解决方案包括一个满足生物防护要求的总承包生物工艺平台，只需 10 至 12 个月即可完成全面调试和确认，与您等待一个桥接生产服务生产档期的时间相当。作为一种替代方法，这可以让您做好商业化准备，同时通过控制您的工艺、计划和知识产权获得战略优势。

对于许多具有基因疗法生产平台但缺乏设施工程、建设、调试以及确认方面的经验和专业知识的小型和新兴公司，模块化设施可提供快速、现成、合规的解决方案。模块化设施（如 KUBio 产品）可包括生物制造服务，在您建造设施时提供并行 cGMP 生产，从而使您的药物计划正常推进。您还可以获得关于您的工艺和生产平台的培训和教育，以便您和您的工作人员在设施调试和确认完成时做好准备。

在制定产能扩展计划时，在如何满足法规标准方面通常存在误解。而对于小型和新兴公司，预先设计的模块化环境可以简化产能扩展计划。在 B 级、C 级和 D 级环境中，正确的设计和高效的工作流程以及易用性对于生产基因疗法至关重要。包括集成式一次性加工线和定义的培养基和工艺缓冲液的模块化环境可降低风险和差异性。

如今现有设施中的大部分设备专为传统生物制品设计，随着行业在基因疗法领域的不断探索和成熟，无疑将出现支持增加病毒载体滴度和工艺回收率的新技术。您必须了解这些进步，并拥有生产平台和灵活且适应性强的设施，以便整合和集成这些新技术。

做出您的决定

为您的业务模式和市场策略确定最佳方案，这对于您的成功至关重要。您应尽早开始讨论和计划，以便仔细执行每一步，并推动您走向最高效的商业化道路。如果您决定使用桥接生产服务进行基因疗法生产，您是否愿意等待生产档期？您是否应该将工艺开发和早期临床生产部分外包给桥接生产服务，然后在您知道成功概率较高时建立自己的内部能力？

相反，您是否能承担满足和维持生产和供应需求所需设施的建设和人员配置的总拥有成本？在某些情况下，分子可能会过于新颖或工艺过于复杂，以至于无法找到具有适当专业知识和能力的桥接生产服务来满足您的需求，而您别无选择，只能探索自建内部设施这个方案。无论您选择哪个方案，请确保您拥有适当的内部计划管理支持和相关专业知识，以保证您的开发计划按时有效地推进。这一点必不可少，特别是在设计、建立和调试新设施时。

在寻找桥接生产服务合作伙伴时，请判断他们在您的应用和生物工艺平台能力方面的经验。除了具备合适的专业知识外，他们是否具备监督您的计划所需的相应级别的计划管理，并确保按时充分满足每个里程碑的要求？计划管理不同于交付总体解决方案单个部分所需的项目管理服务。最终，与桥接生产服务之间的战略关系和合作计划管理可确保通往商业化的道路符合您的最终目标。

总体而言，进入基因疗法领域使您成为医学革命的一部分，这一革命正在业界有史以来最非凡的科学进步的驱动下加速发展。同时，生产挑战和能力限制可能需要多年的经验和专业知识才能克服。确保您选择的病毒载体生产解决方案能够助力您做好准备，以应对产品可行性方面的任何潜在威胁，并确保未来几年内您在这个不断发展的市场中的地位。