作者：Cytiva 细胞培养基供应商风险管理负责人 David Raw 和安全供货方案负责人 Andrew Humpherys
大约十多年前，发生了进口掺假肝素导致死亡和伤害事件，制药行业受到了极大冲击。对这些不良事件的调查显示，涉事血液稀释药物的制造中使用了一种类似但有毒的化合物。这场危机令行业深刻地认识到了提高供应链安全和透明度的必要性。
致命的肝素制剂是如何通过监管检查点进入临床的？行业如何防止此类事件再次发生？
生物制品要求加强材料控制力度
在肝素案例中，答案归结为需要更稳健的原材料标准、可追溯性、进料测试能力、说明文档和供应多样性。
为了保持从实验室到病床的连续性，公司必须严格审查其供应链，并采取措施减少不良供应事件的发生。对两个供应商进行资格认定、提高产能、为战略供应商实施计分卡方法以及对供应商的生产线数量进行调查都是确保稳定供应材料和技术的重要方法，但我们还必须确保密切关注原材料。
图 1. 充分了解原材料特性及其对产品性能的影响将会提供更高的滴度和产量，保证质量并控制成本。
生物和患者特定药物研发的增加也提高了对加强材料控制的要求。细胞培养基之类的原材料可能会对生物制造工艺的稳健性产生重大影响，并最终影响药物本身。
原材料来源和微量元素组成是产品性能的有用指标，可提供有关是否需要修改生产工艺的信息。充分了解原材料特性及其对产品性能的影响将会提供更高的滴度和产量，保证质量并控制成本。
如何建立更透明的供应商网络
在 Cytiva，我们使用多源采购策略来降低风险。如果一级供应商无法提供材料，则映射流程有助于识别、评估和鉴定二级供应商以维持运营。但这项工作并不总是像看起来那么简单。
在映射细胞培养原材料供应基地期间，我们的采购团队设法更全面地了解了我们的供应链。映射流程表明，在某些情况下，供应商对材料进行重新包装或重新测试。由于遵循了 FDA 的质量体系法规1，这些供应商声称自己的身份合法。实际上，这说明一些分销商和供应商从同一生产来源获取原材料。
需要对此类信息进行仔细的分析，以确定真正的风险水平，从而制定适当的风险缓解计划。为了解决此问题，团队决定致力于寻找和鉴定真正的二级供应商，让我们的组织实现供应链安全。
图 2. 现场测试可防止受污染的材料进入工作流程，并在预期的原材料不适合的情况下，可以提前计划和调整库存。
有了对多个供应商的主动选择权，并对组分进行测试和验证，就可确认进货的一致可靠性。为了确保及早发现不合格材料，团队在材料交付时对照分析证书中提供的静态快照测试质量指标。现场测试可防止受污染的材料进入工作流程，并在预期的原材料不适合的情况下，可以提前计划和调整库存。
科学家必须在确定可接受的规格限制之前确定杂质检测方法。根据对最终产品性能造成的风险来确定允许的微量元素浓度。随着知识的不断积累，规格会随之不断发展，产品一致性也会随之提高。
借鉴肝素案例的经验教训，我们的细胞培养基团队还开始致力于对我们的供应链进行更深入的审查，并要求一级和二级供应商尽可能保持透明。技术支持团队可以随时获取批次规格，从而让客户了解特定于其产品的关键指标。如果提前披露材料特性或工艺方面的潜在变化，我们就可以主动解决问题，而不是被动救火。
我们正在积极努力提高我们所有产品领域中所有客户的供应链透明度。为了提供疫苗和生物药剂生产所需的高质量、低风险的胎牛血清 (FBS) 产品，我们已经与 Oritain 实施了一项基于测试的独立可追溯性计划来验证原产国。由于不同的原产国存在不同水平的病毒污染风险，因此 Oritain 正在测试来自澳大利亚、新西兰和美国的胎牛血清 (FBS) 批次样品。这样，客户就可以检索到所购买的血清批次对应的独立验证证书。
分子多样性的增加可能带来纯化挑战
层析单元操作通常能在层析填料属性（例如配基密度）发生变化时保持稳健。但在某些情况下，填料属性以及工艺参数的变化会影响产品质量和/或工艺性能。同样，日益提高的分子多样性可能会产生更复杂的纯化挑战，需要更深入地了解层析单元操作，包括填料。
图 3. 我们在乌普萨拉的工厂拥有世界上最大的层析填料生产设施之一。
要确定何时将填料属性纳入工艺表征，建议采用基于风险的结构化方法。更深入地了解工艺后，可以根据质量源于设计原则制定控制策略。质量源于设计原则有助于减轻工艺参数变化的影响，或将变化限制在填料制造商的规格范围内。最终，该策略将确保层析工艺在整个生产规模下保持稳健和可预测。为了支持这项工作，我们推出了工艺表征套件，用于研究填料在工艺表征期间的差异。
我们还确定了一家琼脂糖二级供应商。琼脂糖是一种海藻类产品，是我们层析填料的关键原料。经全面研究和评估，发现海藻的质量会影响填料的质量，我们追溯了琼脂糖的来源，并与供应链中每个子步骤的供应商建立了关系。向供应海藻的农民强调海藻的重要性有助于让他们更加严格地遵守保持最高质量的承诺。
通过实施侧重于跟踪和追溯、评估和缓解风险以及提高供应链透明度的方案，促进了更稳健的端到端供应格局，但该行业仍有进一步发展的空间。我们将继续努力寻找并整合更多可利用原材料信息的方式，为供应链提供信息，提高产品安全性。
未来的供应链：即将到来并向数字化方向发展
数字化供应链转型正在酝酿之中，旨在提高供应链物流和供应商风险管理水平。纸质分析证书被替换成防篡改数字文件，制造商在生产之前便可以立即访问关键质量数据。
有了随时可用的质量数据，操作人员就可以主动适应，根据购入原材料的特性预测需要作出的调整。此外，由于能够跟踪性能并分析原材料和工艺变量在一段时间内的影响，制造商可获得新的见解，优化工艺，提高基质的可预测性。
图 4. 我们在奥地利帕兴的工厂将粉状细胞培养基的年产能提高了十倍。
我们已经宣布了与 Amgen 的数字数据交换协作计划。该计划将专注于使用高级数据分析来更好地了解生物药品生产过程中原材料差异与工艺性能之间的关系。作为该计划的一部分，Cytiva 和 Amgen 将在 Cytiva 的生产基地和 Amgen 设在马萨诸塞州剑桥市的创新工艺开发中心之间建立无缝连接，用于两地的数据传输。
该计划代表了迈向优化数字能力的下一步，将帮助生物制造商更多地了解原材料对生物制造工艺性能、产品和患者的影响。
新能力为加强原材料控制铺平道路
通过预先评估风险，可以确定原材料差异和可用性的影响并做出相应的计划。新的知识、分析能力、制造技术和行业意识正在促进形成更加透明和功能化的供应链，但仍有许多工作要做。降低总体风险并解决当前供应链管理的局限和挑战将需要业界的共同努力。
生物制药公司必须愿意从先前的错误中吸取教训，并真正对全局有进一步的了解。通过共享改进和修改当前实践的想法，我们可以在不可避免的变化面前提高集体成功的可能性。
- FDA.gov.CFR 21 820 质量体系法规。https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=820。2019 年 4 月 1 日更新。2020 年 1 月 8 日访问。
常见问题解答
我们的原材料来自哪里？我们能否追溯到每一种原材料的原始来源？
这些是 Cytiva 的细胞培养基客户在故意掺假的肝素进入市场后最先提出的问题。Cytiva 开始严格跟踪供应商的基本信息，并完成供应商映射和供应链分析。还采取了其他措施确保了供应商使用相同的材料、工艺和设备来生产购入的原材料。
在对培养基属性和现有实践进行深入调查之后，结果证明，这项工作虽然重要，但只是建立具有主动可追溯性和透明性的供应链的初始步骤。
我们的原材料包含哪些成分？
虽然产品污染可能源于蓄意改动产品，但原材料差异问题就不属于恶意活动了。例如，细胞培养基产品非常复杂，可能包含多达 100 种成分，其中某些成分是为达到最佳产品性能而专门配制的。其他化合物包括从原材料来源、制造不当或存储和处理过程中引入的污染物，例如金属、微量元素和残留溶剂。即使生产中使用的供应商和工艺相同，这种固有的原材料差异也可能导致不同批次的培养基属性不一致。
对于层析填料，也会出现类似的挑战。不能低估在制造中支持工艺激活的化学品的重要性。Cytiva 的团队跨职能工作，评估原材料的重要性，因为这与成品性能和一致性有关。然后，我们会制定适当的测量、控制和风险缓解活动，确保产品满足客户预期，并支持向患者提供安全护理。
差异对细胞培养基性能有什么影响？
生物制造工艺中的原材料不一致会导致制药客户的生产差异。即使是最轻微的杂质也会影响细胞培养基在开发或治疗产品生产的后期阶段支持细胞生长的能力。不可预测的性能可能会影响药物质量和可预测的产量，减少生产正常运行时间，增加总体成本，打击客户信息，并给患者带来负面影响。
生物制药行业近期最有意义的范式转变之一是治疗研究人员和生产商已经意识到，从研究实验室到工艺开发和大规模生产的整个过程中，严格控制原材料参数对于确保可重复的工艺性能至关重要。